İskenderun Lisesi 1901 senesinde Fransız Frerler Misyon grubu tarafından açıldı. Şimdiki 11.576 m2’lik alan üzerinde o zamanlar Şehit Pamir Caddesi üzerinde bulunan binalar mevcut idi.

 Şu anda okul bahçesinin içerisinde bulunan Atatürk büstünün olduğu yerde Jan Dark heykeli vardı. Jan Dark Fransızların İngilizlere karşı mücadelesinde 7. Charles tahta geçmesinden kral ilan edilmesinde yararlılıkları görülen bir kadın kahramandır.

 1914 yılında 1.Dünya savaşı boyunca Fransızlar faaliyetlerini durdurdular. Mondros Ateşkes Antlaşmasından sonra 1918 tarihinden sonra yeniden faaliyetlere başladılar. Bu tarihten 1930’lu yıllara kadar bu okulda Türk çocuklarına rastlamak mümkün değildi. Ancak son yıllara doğru mezun olan öğrenciler arasında Türk çocuklarına rastlanmaktadır. 1895 tarihinden sonra İskenderun yöresine Türk nüfusu yerleşmeye başlamış genellikle dağlık yerlere ve köylere, Belen yöresine yerleştiklerinden deniz kenarında oturan Türk nüfusu hemen hemen yok gibiydi. 1937 yılında 27 Akvam Derneği adı ile kurulan dernek Birleşmiş Milletler tarafından tanınan bir kuruluştur. Bu dernek plebisit adı altında halk oylamasına gitmiştir. Yapılan oylamada Fransızları mı istiyorsunuz yoksa Türkleri mi istiyorsunuz denildiğinde halk çoğunlukla Türk yönetimini tercih etmiştir.

 5 Temmuz 1939 tarihinde Türk Ordusu İskenderun’a girmiştir. Fransızlarla yapılan Ankara antlaşmasındaki şartlar gereği 23 Temmuz 1939 tarihinde Hatay’ın anavatana ilhakından sonra tamamen Türk kontrolünde eğitim ve öğretim devam etmiştir. 15 Mayıs 1955 tarihine kadar ortaokul olarak devam eden okulumuz 15 Mayıs 1955 tarihinde lise kısmının da açılmasıyla orta-lise beraber öğretime başlamış, 1966-1967 öğretim yılında ortaokul bünyesin de kaldırılmış yalnız lise olarak o tarihten 5 Haziran 2013 tarihine kadar eğitim verilmiştir. 5 Haziran 2013 tarihinden itibaren İskenderun Anadolu Lisesi olarak öğretime devam eden bir eğitim ve irfan yuvasıdır. 2020 yılında İskenderun Lisesi adını tekrardan almıştır.