Haydarpaşa Lisesi, Gazi Mustafa Kemal Atatürk’ün talimatıyla 26 Eylül 1934 tarihinde kurulmuş ve eğitim öğretim faaliyetlerine Haydarpaşa’daki tarihî binasında başlamıştır. Kurum adını, 1897 Osmanlı-Yunan Savaşı’nda gösterdiği başarılarla tanınan Haydar Paşa’dan almıştır.

Kuruluş döneminde aynı bina içerisinde İstanbul Muallim Mektebi ile uygulama bölümü de yer almış; bu kurumların 1936-1937 eğitim öğretim yılında Çamlıca’ya taşınmasının ardından Haydarpaşa Lisesi bağımsız lise statüsüne kavuşmuştur. Açıldığı dönemde geniş fizikî imkânlara sahip olan kurum; dersliklerinin yanı sıra hamam, yemekhane, revir, atölyeler, lojmanlar ve çeşitli hizmet birimleriyle kapsamlı bir eğitim yerleşkesi niteliği taşımıştır.

Kurum, kuruluşundan itibaren hem yatılı hem gündüzlü öğrencilere eğitim vermiş; farklı şehirlerden gelen öğrencilere de hizmet sunmuştur. 1948-1949 eğitim öğretim yılında kız öğrencilerin kabul edilmesiyle karma eğitime geçilmiş, 1958-1959 eğitim öğretim yılında bu uygulamaya ara verilmiştir. 1980-1981 eğitim öğretim yılında ise yeniden karma eğitim sistemine geçilmiştir.

1979-1980 eğitim öğretim yılında yatılı bölümün kapatılmasıyla birlikte kurumun kullanım alanında değişiklikler yaşanmış; 1984 yılında tarihî binadan ayrılan okul, 1989 yılına kadar Haydarpaşa Endüstri Meslek Lisesi’nin ek binasında eğitim faaliyetlerini sürdürmüştür.

Kurumun kuruluşundan 1984 yılına kadar hizmet verdiği tarihî bina, Sultan II. Abdülhamid döneminde “Mekteb-i Tıbbiyye-i Şahane” olarak inşa edilmiştir. Yapımına 1894 yılında başlanmış, 1903 yılında tamamlanmıştır. Açılışı Sultan II. Abdülhamid’in doğum günü olan 6 Kasım 1903 tarihinde gerçekleştirilmiştir. Yapının mimari tasarımı dönemin önemli mimarları Alexandre Vallaury ve Raimondo D’Aronco tarafından hazırlanmıştır. Selimiye Kışlası ve Haydarpaşa Askerî Hastanesi ile uyumlu mimari anlayışla inşa edilen bina, uzun yıllar yükseköğretim kurumları tarafından da kullanılmıştır.

Şubat 1989’da kurum, Altunizade’de Validebağ Korusu yanında inşa edilen yeni yerleşkesine taşınmıştır. Yeni kampüs; derslikler, laboratuvarlar, yönetim birimleri, kütüphane, müze, revir, spor salonu, kültür merkezi ve pansiyon binalarından oluşan kapsamlı bir eğitim alanı olarak planlanmıştır.

Haydarpaşa Lisesi, 1998-1999 eğitim öğretim yılında Anadolu Lisesi statüsüne dönüştürülmüştür. Millî Eğitim Bakanlığının 20 Haziran 2016 tarihli onayıyla Proje Okulu kapsamına alınmıştır. 2017 yılından itibaren bir yıl hazırlık eğitimi uygulamasına geçilmiş; 2022-2023 eğitim öğretim yılından itibaren Almanca hazırlık programı uygulanmaya başlanmıştır.

2023-2024 eğitim öğretim yılında mevcut okul binasının yeniden yapım süreci nedeniyle eğitim faaliyetleri geçici olarak Göztepe Halil Türkkan Ortaokulu binasında sürdürülmektedir.

Haydarpaşa Lisesi, yetiştirdiği bilim insanları, sanatçılar, akademisyenler, sporcular ve kamu yöneticileriyle Türkiye’nin köklü eğitim kurumları arasında yer almaktadır.