Okulun kuruluşuna dair arşiv belgeleri sınırlı olmakla birlikte Maârif-i Umumiye Nezareti tarafından yayımlanan 1894-1895 tarihli istatistiklerde Kilis Mülki Mekteb-i Rüşdiyesi’nin kuruluş yılı R.1286 olarak belirtilmiştir. Bu tarih belirtilirken hangi ay olduğuna dair herhangi bilgi bulunmadığından bu tarih yaklaşık olarak Miladi 1870 yılına karşılık gelmektedir. 

Kilis Rüşdiye Mekteb’nin tespit edilebilen ilk baş öğretmeni (Muallim-i Evvel) Ahmet Hulusi Efendi'dir. Mektebin ilk başöğretmen yardımcısı (muallim-i sânî) kadrosuna kuvvetle muhtemel İbrahim Efendi atanmıştır.  

1913’ten sonra yeni eğitim reformlarıyla eğitim kademeleri  güncellenmiş ve okul, 1915’ te Kilis İdadisi’ne dönüştürülmüştür. Okulun yeri değişmiş ve tarihi taş binasına geçmiştir. Bu okulun ilk müdürü ise Sorbonne Üniversitesi mezunu Kilisli Sait Ağazade Hüsnü (Hüsnü Selimata) Bey olmuştur.   

Cumhuriyetin kuruluşundan sonra “Orta Mektep” adını alarak olarak eğitime hizmet vermeye devam etmiştir.  Okul, ilk kuruluşundan itibaren vizyonu Milli kültürle bezenmiş, evrensel eğitim-öğretim ilkeleri doğrultusunda başarıda sınır tanımayan, çizgi üstü, model bir okul olmayı hedeflemiştir ve bu doğrultuda öğrencilerini yetenekleri doğrultusunda; eleştirel düşünebilen, hoşgörülü ,değişim ve ilerlemeden yana, yenilikçi, görev ve sorumluluğunu bilen ,hayata ve üst öğrenim kurumlarına hazır bireyler olarak yetiştirmiştir. Kuruluşundan itibaren geçen bu süreçte başta ülkemize olmak üzere Kilis'e çok değerli şahsiyetler kazandırmış öncü bir okul olmuştur. 1995-1996 eğitim öğretim yılında Mehmet Uluğ Can Ortaokulu olarak ismi değiştirilmiştir. 

6 Şubat depreminden sonra Eylül 2025’te yeni binaya taşınmıştır. Eğitim-öğretime devam etmektedir.