19. yüzyıl sonlarında başlatılan eğitim seferberliği sırasında 1883 yılında Veli Şemsettin Mahallesi’ndeki Necip Bey konağında “Mülkiye İdâdîsi” adıyla iki sınıflık bir okul olarak açılmış iki sene sonra da sınıf sayısı dörde çıkarılmıştır.

1886 yılında bugünkü binasının temeli atılan okulun bitirilmesi için büyük gayret sarf eden Vali Mahmut Celalettin Paşa, bir kitabe hazırlatarak; “Celal itmamına vali iken nazmeyledi tarih / Bu âli mektebi Abdülhamit Han eyledi nev-bünyad” (Bu yüce mektebi Abdülhamit Han yaptırdı. Tamamlandığında Vali Celal, şiiriyle tarih düştü. H.1301-M.1883 tarih düşürmüş, açılıştan önce tayini çıkınca bu kitabe yerine konmamıştır.)
1889 yılında rüştiye sınıflarını da içine alarak yedi sınıflı bir okul haline gelmiş sonrasında ise sultânî olmuştur.
1889-1906 yılları arasında binaya kütüphane, yatakhane, yemekhane, kapalı bir teneffüshane 1911 yılında da hamam ilave edilmiştir.
1904 yılında okul bahçesine ayrı bir teşkilat olarak “Müze-i Hümayun” adıyla Bursa Müzesi açılmış, buradaki eserler 1926 yılında Bursa Yeşil Medresesine taşınmıştır. Yunan işgali sırasında binanın bir kısmı hastane olarak kullanılmış, 1923-1924 öğretim yılında sultânî ismiyle liseye çevrilmiştir.
Cumhurbaşkanı Mustafa Kemal ATATÜRK, 23.08.1924 ve 03.09.1925 tarihlerinde okulu ziyaret etmiş ve şeref defterine, “Bursa Sultânîsinde geçirdiğimiz saatlerin çok kıymetli hatırası ile daima memnun olacağım.” notunu düşmüşlerdir.
1960 yılında yıkılan eski binanın yerine yatakhane yapılmış, 1973’te ise yeni binanın yapımına başlanmıştır.
Okul, 1973 yılında genel lisenin yanı sıra yabancı dil ağırlıklı lise olarak da eğitim ve öğretim faaliyetlerini sürdürmüş, 2005-2006 eğitim ve öğretim yılında ise Anadolu lisesine dönüştürülmüştür.
Bursa Erkek Lisesinde öğretmenlik yapan mümtaz şahsiyetlerin yetişdirdiği öğrenciler bilim, sanat, politika ve sosyal hayatta önemli görevler üstlenmişlerdir.