Çelebi Mehmet Lisesi, 19 Ağustos 1906'da  Bursa Hamidiye Muallim Mektebi (Öğretmen Okulu) adıyla açıldı. Böylece Bursa Erkek Lisesinden sonra Abdülhamit döneminde Nizami mektep statüsünde açılan ikinci okul oldu. Cumhuriyet ile birlikte okulun adı da Muallim Mektebi oldu. 1927'ye kadar bu adla faaliyetlerini sürdürdü. Yirmi bir yıllık bu dönemde pek çok öğretmen mezun oldu. 1927'de Muallim Mektebi buradan ayrıldı, 15 Ekim 1927'de Birinci Ortaokul adıyla yeni bir okul durumuna geldi. 25 yıl boyunca Ortaokul olarak hizmet verdikten sonra 6 Ağustos 1952'de okulun adı Çelebi Mehmet Lisesi olarak değiştirildi. 1906'da ahşap ve üç katlı bir şekilde yapılan okul binası 1949'da geçirdiği onarımda bir katı yıktırılıp kargir hale getirildi. Toplantı salonu ilave olarak yapıldı. Sonraki yıllarda binaya yeni eklentiler yapıldı.
              26 Mart 1979'da çıkan yangında belgeler büyük ölçüde kurtarılmış ise de okul binası tümüyle yandı. Yangından sonra öğretim dört yıl farklı okullarda ve ayrı bir bina olan işlik kısmında sürdürüldü. Yeni binanın 26 Eylül 1983'te bitilmesi üzerine 1983-1984 eğitim öğretim yılında bu yeni binada Çelebi Mehmet Lisesi adıyla faaliyetlerine devam etti. 1992-1993 eğitim öğretim yılında Bursa'da ilk Yabancı Dil Ağırlıklı Lise (Süper Lise) olmuş, 2012-2013 öğretim yılından itibaren ise Anadolu Lisesi haline getirilmiştir. 1 Şubat 2020'den itibaren deprem tehlikesi nedeniyle Çelebi Mehmet Anadolu Lise binası yeni bina yapımı nedeni yıktırıldığı için okul faaliyetleri Setbaşı Ortaokulunda yürütülmektedir.