Antakya Lisesi'nin temelleri 1913 yılında Antakya İdadisi adıyla atılmıştır. Manda yönetiminin başlamasıyla birlikte lise statüsüne kavuşturulmuş ve 1921 yılında sultani olarak yeniden yapılandırılmıştır. 1922'de 125, 1923'te ise 160 öğrencinin eğitim gördüğü okulda Türkiye'deki liselerde uygulanan müfredat benimsenmiş ve bu süreçte okulun adı Antakya Lisesi olarak değiştirilmiştir. Türkiye Cumhuriyeti bu dönemde okulun ders kitaplarını temin etmiştir. 1925 yılında Halep'te gerçekleştirilen manda yönetimi mebuslar toplantısında, Antakya mebuslarının önerisiyle okul, Türk ve Arap bölümleri olmak üzere ikiye ayrılmıştır. Aynı yıl, okulda öğretim gören 166 öğrenciden 27'si Arap, 139'u ise Türk bölümünde öğrenim görmüştür. Ancak bu ayrım, okul içinde huzursuzluk yaratmış ve disiplin problemlerine yol açmıştır. Türk öğrencilerin bir kısmı, bu gelişmeler nedeniyle okuldan ayrılmıştır. Bu süreçte Hatay mücadelesinin önde gelen isimleri devreye girerek öğrencilerin Türkiye Cumhuriyetindeki okullara kabul edilmesi yönünde girişimlerde bulunmuş ve Türkiye Milli Eğitim Bakanlığı, Antakya Lisesinden gelen öğrencilerin Adana ve Gaziantep liselerine kabul edilmesini sağlamıştır.  1928 yılında dönemin okul müdürü Lütfü Rıfai'nin girişimleriyle bugünkü Antakya Lisesinin bulunduğu alan kamulaştırılmış ve okul için arsa temin edilmiştir. 1931 - 1932 eğitim öğretim yılına kadar okulun inşaatı tamamlanmış ve Asi Nehri kıyısında bulunan eski binadan yeni binaya taşınılmıştır. Başlangıçta konumu nedeniyle bazı aileler çocuklarını göndermekte tereddüt etmişse de zamanla bu düşünce değişmiştir.

Zaman içinde artan öğrenci sayısı nedeniyle mevcut bina yetersiz kalmış ve 1981-1982 eğitim öğretim yılında ikinci kata eklemeler yapılmıştır. Ayrıca 1980-1981 eğitim öğretim yılında Antakya Lisesi bünyesinde Cumhuriyet Müzesi açılmıştır.

6 Şubat 2023 depreminde okul binası ve pansiyonu ağır hasar alarak yıkılmış olup sırasıyla NATO Çadırkent, Vali Teoman İlkokulu, Antakya İlkokulu ve Hatay Anadolu Lisesi'nde eğitim faaliyetlerini sürdürmektedir.