1941 yılında mülkiyeti Özel İdareye ait binada Kız Enstitüsü olarak bünyesinde Esas ve Özel olarak iki kısımda öğrenime başlamıştır.

Öğrenim süresi iki yıllık olan Özel Bölüm ortaokul mezunu genç kızlara iyi bir ev kadını olabilme bilgi ve becerisi veren bir bölümdür. İlk mezunları 1942 yılında vermiştir.

Esas Bölüm ise 3 yıllık ortaokul genel kültür derslerinin 5 yılda verildiği, bunun yanı sıra genç kızların becerili ev hanımı olarak yetişmesini ve herhangi bir ev kadınını hayatını kazanabilecek güce sahip kılan öğretim süresi 5 yıl olan bir bölümdür. Bu bölüm ilk mezunlarını 1946 yılında vermiştir. 

Kız Enstitüsü bünyesinde 1954 yılında Akşam Kız Sanat Okulu açılmıştır. Bu bölüm öğrenim ve yaş durumları çok değişik olan farklı bir gruba Mesleki Eğitim imkanı vermiştir.

Kız Enstitüsünün bünyesinde Akşam Kız Sanat Okulu açılması nedeniyle okul binası ihtiyaca cevap vermemiş ve okulun bahçesinde Milli Eğitim Bakanlığı tarafından ek bir bina yapılmıştır.

1961-1962 öğretim yılında yeni bir düzenleme ile Akşam Kız Sanat Okulu programına dersler ilave edilmiş ve Kız Sanat Ortaokulu şekline dönüştürülmüştür. 1963-1964 yılında ilk mezunlarını vermiştir.

1963-1964 yılından itibaren Kız Enstitüsü'nün Esas ve Özel kısmı kalkmış ortaokula dayalı öğrencilere genel kültür dersleri yanı sıra bünyesinde açılan meslek dallarının herhangi birinde ihtisas sağlayan 3 yıl süreli bir okul gelmiş ve ilk mezunlarını 1965-1966 öğretim yılında vermiştir.

1968 yılında Çocuk Gelişimi ve Eğitimi branşını seçen öğrencilerin daha iyi yetişmelerini sağlamak amacıyla okul bünyesinde bir de Uygulamalı Anaokulu açılmıştır.

Öğretim binası ihtiyaca cevap vermemiş 1968 yılında bugünkü öğretim binasının temeli atılmıştır.

1970-1971 öğretim yılından itibaren mevcut yeni binasında eğitim ve öğretimini sürdüren Kız Enstitüsü'nün ismi 1974 yılında Kız Meslek Lisesi olarak değiştirilmiştir.

1993 yılında okulun bünyesinde Anadolu Kız Meslek Lisesi kurularak Bilgisayar bölümü açılmıştır. Okulun adı Antakya Anadolu Kız Meslek ve Kız Meslek Lisesi olarak değiştirilmiştir.

2007 yılında okulun bünyesinde Anadolu Kız Teknik Lisesi kurularak Bilişim Teknolojileri alanı açılmıştır. Okulun adı Antakya Anadolu Kız Teknik Anadolu Kız Meslek ve Kız Meslek Lisesi olarak değişmiş ve en son Şubat 2009 tarihinde okul çeşitliliğinin azaltılması çalışmaları sonucunda Antakya Kız Teknik ve Meslek Lisesi olarak değişmiştir. 

2009-2010 eğitim öğretim yılı içerisinde artan öğrenci talebi nedeniyle hayırsever işadamı Cahit Mıstıkoğlu tarafından yeni ek bina yapılmıştır. 2010-2011 öğretim yılında ek binanın hizmete girmesi ile okulun adı da Yıldız Selahattin Mıstıkoğlu Kız Teknik ve Meslek Lisesi olarak değişmiştir. 2012-2013 öğretim yılında Anadolu Kız Teknik Lisesi ve Anadolu Kız Meslek Lisesi bünyesinde Çocuk Gelişimi  ve Eğitimi alanı, 2013-2014 öğretim yılında da Kız Meslek Lisesi bünyesinde Büro Yönetimi alanı ile Halkla İlişkiler ve Organizasyon Hizmetleri alanı açılmıştır.

MEB 2014/8 sayılı Mesleki ve Teknik Ortaöğretimde Okul Çeşitliliğinin Azaltılmasına İlişkin Genelge sonrasında okulun adı Yıldız-Selahattin Mıstıkoğlu Mesleki ve Teknik Anadolu Lisesi olarak değişmiştir.