Cağaloğlu Anadolu Lisesinin kökeni, Osmanlı Devleti’nin modern eğitim anlayışı doğrultusunda kurulan ilk eğitim kurumlarından biri olan Dârülmaârif (Mekteb-i Maârif)‘e dayanmaktadır. Tanzimat Dönemi’nde, devletin ihtiyaç duyduğu nitelikli memurları yetiştirmek ve yükseköğretime öğrenci hazırlamak amacıyla kurulan Dârülmaârif, Avrupa tarzında inşa edilen okul planına sahip ilk modern eğitim kurumu olma özelliğini taşımaktadır.

Okul binası, Sultan Abdülmecid’in annesi Bezmiâlem Valide Sultan tarafından Cağaloğlu’nda yaptırılmış ve vakfedilmiştir. Dârülmaârif, 21 Mart 1850 tarihinde Sultan Abdülmecid ile devlet erkânının katıldığı törenle eğitim öğretime açılmıştır. Kurumda dönemin klasik eğitim anlayışının yanında aritmetik, geometri, coğrafya, astronomi ve felsefe gibi çağdaş derslere de yer verilmiş; böylece Osmanlı eğitim sisteminde önemli bir yenilik gerçekleştirilmiştir.

Kuruluşunda Kemal Efendi müdür olarak görev yapmış, hazırlanan özel öğretim programı ve yönetmelikle okul kısa sürede Osmanlı eğitim sisteminin örnek kurumlarından biri hâline gelmiştir. İlk öğrencileri arasında Sultan Abdülmecid’in çocukları Şehzade Murad Efendi (V. Murad) ile Fatma Sultan da yer almıştır.

1873 yılından itibaren Dârülmaârif bünyesinde ilk mülkî idadi sınıfları açılmış ve okul fiilen idadi statüsüne geçmiştir. II. Abdülhamid döneminde bina; Mekteb-i Mülkiye, Dârülfünun ve çeşitli eğitim kurumlarına da ev sahipliği yaparak Osmanlı eğitim tarihinin önemli merkezlerinden biri olmuştur.

1909 yılında Mekteb-i Mülkiye ve Dârülfünun’un başka binalara taşınmasının ardından okul, İstanbul Lisesi olarak kullanılmaya başlanmış; daha sonra İnas İdadisi ve ardından İnas Sultanisi adıyla kız öğrencilerin eğitim gördüğü önemli bir eğitim kurumu olarak faaliyetini sürdürmüştür.

1911 yılında Ahırkapı Yangını’nda okulun bulunduğu bina zarar görünce eğitim farklı binalarda devam etmiş; 1912 yılında İstanbul İnas Sultanisi, 1914 yılında ise Sultan Selçuk Sultanisi adıyla öğrenimini sürdürmüştür. 1915 yılında Cağaloğlu’ndaki bugünkü yerleşkesine taşınan okul, I. Dünya Savaşı sırasında binasının hastane olarak kullanılmasından dolayı geçici olarak başka bir binaya nakledilmiş ve bu dönemde Bezmialem Sultanisi adını almıştır. Okul ilk mezunlarını 1916 yılında vermiştir.

1924 yılında okul, İstanbul Kız Lisesi adını alarak Süleymaniye’deki Meşihat Binası’na taşınmıştır. 1926 yılında meydana gelen yangının ardından eğitim geçici olarak Vefa’da sürdürülmüş, 1933-1934 eğitim öğretim yılı başında ise Cağaloğlu’ndaki bugünkü tarihî binasına taşınmıştır.

İstanbul Kız Lisesi, 1959-1960 eğitim öğretim yılında yatılı öğrenci kabul etmeye başlamış, artan ihtiyaçlar doğrultusunda inşa edilen ek hizmet binası 1968-1969 eğitim öğretim yılında kullanıma açılmıştır.

1983-1984 eğitim öğretim yılında Anadolu Lisesi statüsü kazanan okul, Cağaloğlu Anadolu Lisesi adını alarak Almanca ağırlıklı eğitim veren ve karma eğitime geçen seçkin eğitim kurumlarından biri olmuştur. Cağaloğlu Anadolu Lisesi, ilk mezunlarını 1989-1990 eğitim öğretim yılında vermiştir.

Yaklaşık iki asra yaklaşan köklü geçmişiyle Cağaloğlu Anadolu Lisesi, Osmanlı’dan Cumhuriyet’e uzanan eğitim mirasını günümüze taşıyan, akademik başarıları ve yetiştirdiği seçkin mezunlarıyla Türkiye’nin en saygın eğitim kurumları arasında yer almaya devam etmektedir.