Pertevniyal Valide Sultan, 1869 yılında bir vakıf kurarak eşi Sultan Abdülaziz’in anısına bir eğitim kurumu açılmasına öncülük etmiştir. Bu kapsamda kurulan ilk okul olan Mekteb-i Mahmudiye (Pertevniyal Merkez Rüştiyesi), 5 Nisan 1872 tarihinde açılmış ve 150 öğrenciyle eğitim-öğretime başlamıştır.

1876-1877 Osmanlı-Rus Savaşı sırasında okulda eğitim faaliyetlerine geçici olarak ara verilmiştir. 1904-1905 yıllarında yapılan onarım çalışmaları nedeniyle okul, geçici olarak Mini Paşa Konağı’na taşınmıştır. 1908 yılında ise yol ve meydan düzenlemeleri ile yangın gibi nedenlerle okul birkaç kez farklı binalarda eğitim vermek zorunda kalmıştır.

Yaşanan bu değişiklikler nedeniyle okul, tarih içerisinde farklı isimlerle anılmıştır. Bu isimler arasında Mekteb-i Mahmudiye, Mahmudiye Rüştiyesi, Mahmudiye Pertevniyal Vakıf Mektebi, Pertevniyal Merkez Rüştiyesi, Mahmudiye Merkez Rüştiyesi ve 45. Mektep yer almaktadır.

1930 yılında Millî Eğitim Bakanlığının kararıyla okul lise statüsüne dönüştürülmüş ve “Pertevniyal Lisesi” adıyla 30 Ekim 1930 tarihinde resmî olarak eğitim-öğretime başlamıştır.

Artan öğrenci sayısı nedeniyle 1937 yılından sonra okul binasına ek yapılar kazandırılmış; B ve C bloklar 1938-1968 yılları arasında hizmete açılmıştır. 1986 yılında gerçekleştirilen tadilat çalışmaları nedeniyle okul geçici olarak Çapa’daki binaya taşınmış, 1991-1992 eğitim-öğretim yılında yeniden Aksaray’daki mevcut binasına dönmüştür.

Kurum, 1992 yılında Süper Lise, 1998 yılında Anadolu Lisesi ve 2015 yılında Proje Okulu statüsünü kazanarak eğitim faaliyetlerine devam etmiştir.