Vefa Lisesi’nin temeli, 1850 yılında açılan Darülmaarif bünyesinde, 1869 tarihli Maarif-i Umumiye Nizamnamesi doğrultusunda alınan karar ile 1873 yılında oluşturulan Mülkiye İdâdîsi sınıflarına dayanmaktadır. Okul; eğitim tarihimizde ana dilde öğretim yapan ilk lise, ilk mülkiye lisesi ve ilk sivil lise özellikleriyle önemli bir yere sahiptir.

1877 yılında Darülmaarif İdâdîsi ile birleşerek Mekteb-i Mülkiye İdâdîsi adını almıştır. İdâdîlerin Osmanlı coğrafyasına yayılması ve okulların bulundukları ilin adıyla anılmaya başlanması üzerine okulun adı Dersaadet İdâdî-i Mülki-i Şahanesi olarak değiştirilmiştir.

1894 yılında Maarif Nezareti tarafından 4.400 Osmanlı altını karşılığında satın alınan okul, günümüzde de bulunduğu Vefa semtindeki Sadrazam Şirvanizade Mütercim Rüşdü Paşa Konağı’na taşınmıştır. Bu taşınmadan sonra okul Vefa İdâdî-i Mülk-i Şahanesi adını almıştır.

1911 yılında bazı idâdîlerle birlikte okulun adı Vefa Mekteb-i Sultânîsi olarak değiştirilmiştir. Cumhuriyet’in ilanından sonra 1924 yılında sultânî ve idâdîlerin lise olarak düzenlenmesiyle birlikte okul Vefa Erkek Lisesi adını almıştır.

1925 yılında, savaşlar nedeniyle azalan öğrenci nüfusu sebebiyle okul ortaokula dönüştürülmüş ve Kadırga’daki Eczacılık Okulu binasına taşınarak Vefa Orta Mektebi adını almıştır. Ancak Vefalıların ve mezunların girişimleriyle okul, yeniden Vefa’daki eski binasında Vefa Lisesi adıyla eğitim öğretime devam etmiştir.

1938 yılında okulun bahçesinde bulunan ve günümüzde kız öğrenci pansiyonu olarak kullanılan binada Yüksek Muallim Mektebi eğitim öğretime başlamış, bu kurumun 1947 yılında Çapa’ya taşınmasının ardından bina Vefa Lisesine devredilmiştir.

1958 yılında İstanbul’un ilk akşam lisesi olan Vefa Akşam Lisesi, Vefa Lisesi bünyesinde açılmış ve 1978 yılına kadar faaliyetlerini sürdürmüştür. Daha sonra Pertevniyal Lisesine aktarılmıştır.

1969-1970 eğitim öğretim yılında yeni binası hizmete giren okul, 1989-1990 eğitim öğretim yılında Vefa Anadolu Lisesi adını almıştır. Mezunların, okul kuruluşlarının ve öğretmenler kurulunun talebi üzerine Bakanlık onayıyla 2001-2002 eğitim öğretim yılında yeniden tarihi adı olan Vefa Lisesi adını almıştır.

2006-2007 eğitim öğretim yılından itibaren hazırlık + 4 yıl olmak üzere 5 yıllık Anadolu Lisesi statüsünde eğitim veren okul, 2016 yılından itibaren merkezi sınavla öğrenci alan proje okulu olarak faaliyetlerini sürdürmektedir.

Vefa Lisesi, 1872’den günümüze “bilim, sevgi ve hoşgörü” ilkeleri doğrultusunda eğitim veren; akademik başarılarının yanı sıra öğrencilerin sosyal, kültürel ve sportif gelişimlerini destekleyen köklü eğitim kurumlarından biridir.