Eğitim ve öğretime ilk defa 1938-1939 eğitim-öğretim yılında maarif vekaletine 14. Kız Ortaokulu adıyla hizmete başlamış, bu süreçte farklı adlarla günümüze kadar eğitim-öğretim faaliyetini sürdürmüştür. 1945-1946 eğitim-öğretim yılına kadar ortaokul olarak kalan okul aynı yıl Üsküdar Kız Lisesi adını alarak eğitim-öğretime devam etmiştir. Daha sonra 1949-1950 eğitim-öğretim yılında kız lisesi kapatılmış ve Üsküdar 3. Erkek Ortaokulu ile birleştirilmiş ve karma Fıstıkağacı Ortaokulu adını almıştır. Bu isimle 1956-1957 eğitim-öğretim yılına kadar gelinmiş, aynı yıl tekrar Üsküdar Kız Lisesi adıyla liseye dönüştürülmüştür.

Okul, 2000-2001 eğitim-öğretim yılında karma eğitime geçmiş ve bu eğitim-öğretim yılında Üsküdar Lisesi adını alarak eğitim-öğretime devam etmiştir. 2005-2006 eğitim-öğretim yılında genel liseden Anadolu lisesine dönüştürülmüş yeni adı da İstanbul Üsküdar Lisesi olmuştur. Son olarak ise 2018-2019 eğitim-öğretim yılında proje okuluna dönüştürülmüştür. Okulumuzda halen 794 öğrenci eğitim-öğretimine devam etmektedir. Okulda 90 kişilik bir kız öğrenci pansiyonu bulunmakta olup her türlü ihtiyaçları devlet tarafından karşılanmaktadır.

Okulun bahçesi pek çok farklı türde ağaca ev sahipliği yapmaktadır.