Okulumuz 1915 yılında kurulan Kız Öğretmen Okulundan mirastır. Bu konumu ile Osmanlı eğitim sistemi içinden çıkan bir ışıktır. 1925 yılında Mustafa Kemal Atatürk okulumuzu ziyaret etmiştir.

       31 Ağustos 1932 de Bostanlıda Osman zade civarında kiralanan bir evde Talat Süren kök’ün müdürlüğü döneminde açılan Karşıyaka Ortaokulu, daha sonra Kurtuluş sokak 22 numaralı evde eğitim işlerini sürdürmüştür. 1938 yılında Fransız Okulu Damdesion binası ortaokula katılmıştır.

         Lise gereksinimi üzerine ortaokul Müdürü Halim Ziya Apak’ın çalışmaları ile Hasan Ali Yücel’in Milli Eğitim Bakanlığı döneminde 1945 yılında Karşıyaka Ortaokulu bünyesinde lisemiz açılmıştır.

        1946 yılında Karşıyaka Kız Eğitim Enstitüsü kapatılınca Karşıyaka Lisesi bugünkü alan üzerine taşınmış, bağımsız binasına kavuşarak lise oluşumunu tamamlamıştır. 1961 yılında bünyesindeki ortaokul ayrılmıştır. 

        Eski binaların onarımının güçlüğü ve maliyetinin yüksekliği nedeniyle 1978-1979 ders yılında bugün eğitim yaptığımız ders binası hizmete açılmıştır. Aynı yıl çağdaş bir yaklaşımla yalnızca erkek öğrenciler yerine karma eğitime geçilmiştir.

            Karşıyaka Lisesi 2005-2006 Eğitim öğretim yılı başında Anadolu Lisesi olmuş,  sınavla öğrenci almaya başlamıştır. Statü değiştirdiği için ismi Karşıyaka Merkez Anadolu Lisesi olarak değiştirilmiştir. Fakat mezunlarının yoğun çabaları sonucu okulun ismi tekrar Karşıyaka Lisesi olarak değiştirilmiştir. 2018-2019 eğitim öğretim yılında sınavsız eğitim kurumları statüsüne geçmiştir. İzmir depremi sonrasında okul binası yıkılıp yeni binası inşa edilmiş ve 2024 -2025 Eğitim yılı 2. Döneminde eğitim öğretime başlamıştır.