Okul,  1892'de yapılan  4 katlı Alman Binası'nda köy enstitüsü olarak 1940 yılında eğitim-öğretime başlamıştır. 06.10.1943'te dönemin Cumhurbaşkanı İsmet İNÖNÜ tarafından ziyaret edilmiştir. 1942-1945 yılları arasında 140.000 m2'lik bir alana; 26 lojman, 27 derslik, 1 revir, 2 yatakhane binası, yemekhane, hamam, su deposu, müzikhane, elektrik santrali, ambarları, laboratuvarları ve 10.000'den fazla kitabı bulunan kütüphanesi ile taşınarak 1951 yılında Alman binası tamamen terk edilmiş ve bugünkü yerine yerleşmiştir. 

Önceleri karma eğitim yapan okul, 1952-1953 yıllarından itibaren yatılı kız öğrenci almamıştır. 4 Şubat 1954 tarihinde ilk öğretmen okuluyla birleştirilerek öğretim süresi 6 yıla çıkartılmıştır. 1970-1971 öğretim yılından itibaren öğretim süresi 7 yıla çıkarılmıştır. 27.03.1974'te öğretmen okulları kapatılınca Düziçi Öğretmen Lisesi adıyla eğitim-öğretim faaliyetlerine devam etmiştir. 

26.10.1977 tarih ve 47657 sayılı yasa ile 1977-1979 yılları arasında 2 yıllık Eğitim Enstitüsü olarak eğitim ve öğretime devam etmiştir. 1989 yılına kadar eğitim ve öğretime Düziçi Öğretmen Lisesi olarak devam eden okul, 1989-1990 öğretim yılından itibaren "Düziçi Anadolu Öğretmen Lisesi" adını almıştır.

Bugüne kadar 20 müdür, 550'den fazla öğretmenin görev yaptığı okuldan, 1246 Köy Enstitüsü, 4196 Öğretmen Okulu, 532 Eğitim Enstitüsü olmak üzere 5974 öğretmen mezun olmuştur. Lise olarak eğitim-öğretime devam ettiği yıllarda 2890 öğrenci mezun olmuştur. Binlerce öğretmenin yanı sıra, yazar, bilim adamı, öğretim üyesi, yönetici, politikacı, hukukçu, sanatçı vb… gibi mesleklerden başarılı insanların yetişmesine zemin hazırlamıştır.

Millî Eğitim Bakanlığı Ortaöğretim Genel Müdürlüğünün 19/06/2014 Tarihli ve 2544876 Sayılı Bakan Onayı ile Düziçi Anadolu Öğretmen Lisesinin kapatılarak Düziçi Fen Lisesi olması uygun görülmüştür. Ortaöğretim Genel Müdürlüğünün 30.05.2018 tarih ve 10060325 sayılı onayıyla okul, 2018-2019 eğitim öğretim yılından itibaren Proje Uygulayan Okullar olarak eğitim öğretime devam etmektedir. Fen liseleri, fen ve matematik alanlarında; sosyal bilimler liseleri, edebiyat ve sosyal bilimler alanlarında öğrencilerin bilim insanı olarak yetiştirilmelerine kaynaklık etmeyi amaçlar. Ayrıca 2018 yılında okul kampüs alanında yer alan 57 yapının imar barışı kapsamında yapı ruhsatları alınmıştır.