Samsun'un en eski orta dereceli okulu olan, eski okul binasının kimin tarafından, hangi tarihte yaptırıldığına dair resmi ve özel kesin bir bilgimiz yoktur. Ancak Rumlar tarafından "Metropolithane" (Piskoposluk) olarak yaptırıldığı söylenmektedir.

1923 ders yılında Özel İdare'nin gözetiminde "Necm-i Terakki Kız İlk Mektebi" adı ile eğitimini sürdürüyordu.

1928-29 ders yılı başında "Kız Koleji" adı altında okul civarında olan bir binada kiralanarak Özel İdare tarafından idare edilmek üzere faaliyete geçirilmiştir.

1929-30 ders yılı başında ayrıca bir "Kız Koleji" açılması uygun görülmeyerek , "Kız Ortaokulu" adıyla Milli Eğitim Bakanlığı'na bağlanarak 1930 yılında ilk mezunlarını vermiştir. 1934 yıldan itibaren erkek öğrenci de alınmıştır. Öğrenci sayısı artan okulda çift öğretim yapılmasına rağmen ana bina yeterli olmayınca şimdiki 19 Mayıs Kütüphanesinin bulunduğu yerde bir bina daha kiralanarak okul olarak kullanılmaya başlanmıştır.

1956-57 öğretim yılında Mithat Paşa Ortaokulu adını alan bu tarihi bina 01.11.1956 yılında baca tutuşması sonucu yanmasına rağmen yazılı evrakın tamamı kurtarılmıştır. 1967-68 Öğretim yılında Mithat Paşa Kız Lisesi olmuş 1982-83 öğretim yılına kadar eğitim ve öğretime devam etmiş olup bu tarihten itibaren okula erkek öğrenci de alınmıştır. 1985-86 öğretim yılında tekrar Mithat Paşa Kız Lisesi durumuna getirilen okulumuza, 1986-87 öğretim yılında ise erkek öğrenci kabul edilmiştir. 1992-93 öğretim yılında okulumuz Yabancı Dil Ağırlıklı Lise yapılmış,1996-97 öğretim yılında tekrar genel lise olmuştur. Orta Öğretim Genel Müdürlüğünün 25.02.2010 tarih ve 1687 sayılı yazısı gereği Mithatpaşa Lisesi ,Mithat Paşa Anadolu Lisesine dönüştürülmüştür.